一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

荷兰外科审计研究工作所的 van Zeijl 多约期对脑瘤的（取而代之）借助于疗法展开了系统系统性，文章登载在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于脑瘤，其感染率仍急剧增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年猎食率则有 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年猎食率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，外科手术仍是疗法的基石，但无论如何革取而代之术式，仅仅使用外科手术都很难进一步更极高猎食率，能够来使借助于疗法手段。

系统类似物疗法和病原体疗法已被表明有效地，历史学者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除脑瘤的就其 II/III 期外科试验车，以评估（取而代之）借助于疗法对替代性脑瘤的。

借助于疗法

借助于疗法的外科试验车主要集中都会在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食率 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，外外科试验车针对替代性 II 期病征或 IV 期病征。疗法方式以外立体疗程、病原体疗法、特异性、制剂、外用 CTLA-4 病原体、外用 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 外用病毒（参见平面图 1）。

平面图 1 脑瘤系统疗法的的发展

1． 立体疗程

尽管反应该率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性脑瘤的标准疗法方案，中都会位猎食为 5.6～11 月。由于既往研究工作样本量小得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 病原体疗法

病原体疗法是通过；也病征病原体系统、增强病原体；也来对外用肺癌，系统设计前景较差。由于脑瘤是病原体原性最强的肺癌之一，多约数十年该领域研究工作为广泛， 1995 年特异性 a（IFNa）被首肯用做借助于疗法，2011 年开始病原体则都会外用病毒逐渐普及化，这些病原体疗法有更极高的反应该率、更少的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 特异性

IFNa 疗法中后期脑瘤的功效没有想得到表明，FDA 首肯 IFNa 用做借助于疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 试验车（RCT），该试验车推测极高施打 IFNa 需要延长无患上猎食（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相比较小得多（n = 280）且研究工作推测药物有毒很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能表明 IFNa 能延长远期无转移猎食（DMFS）和 OS。

该药物不存在争议的另一个原因就是其相当严重的有毒依赖性相当严重降低了病征的猎食质量。将会研究工作应该己任识别受益于 IFN 疗法的亚组人群，以可避免无受益人群接纳不必要的疗法。在此之前发现烷基（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 即将展开或已进行的替代性脑瘤借助于疗法的 III 期外科试验车

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b解读通过观察性研究工作往南OS, RFS, QoL, 有毒正常R进行一段时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹类药物

解读1年极高施打重组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 有毒

正常

C

进行一段时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹类药物

解读

治疗法

往南

OS, RFS, QoL, 有毒

正常

F

进行一段时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母类药物

解读

1 年极高施打重组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 有毒

正常

R

进行一段时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母类药物

解读

治疗法

往南

OS, RFS

正常

R

进行一段时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹类药物和治疗法匹配纳武类药物

解读

1 年纳武类药物和治疗法匹配伊匹类药物

往南

OS, RFS

正常

C

进行一段时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

解读

治疗法

往南

OS, RFS, QoL, 安全性

正常

C

进行一段时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理方式

1 年约拉菲尼或曲美替尼

解读

治疗法

往南

OS, RFS, 安全性

正常

C

进行一段时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-进行，PEG-烷基立体化，IFN-特异性，

OS-总猎食，RFS-无患上猎食，QoL-猎食疗法

2) 制剂

脑瘤制剂可诱导持续性的病原体以阻止转移。脑瘤线粒体传约不同的就其外用原，最理想的制剂是能包含所有就其外用原可让外用原递呈线粒体（APC）识别并诱导充分的病原体；也。早期外用原关联性和诱导的病原体减缓相比较很强，此时制剂可能很好地发挥依赖性。

依靠诱导线粒体转立体化成的制剂是典型的个体立体疗程法，但制备这些制剂耗时很长，这给同种亦然制剂的系统设计留下了空间。既往外科试验车推测在此之前的同种亦然制剂的变差，有些甚至可能有毒，而诱导制剂前景较差，2014 年 Wilgenhof 等依靠诱导树突状线粒体（DC）疗法 III/IV 期术后病征，6.4 年中都会位随访期天内有 1/3 病征无病猎食且超过 50% 的病征存活。

3) 外用 CTLA-4 病原体

线粒体有毒 T 线粒体就其外用原 4（CTLA-4）是病原体则都会受体外用病毒，CTLA-4 相结合 APC 能减缓 T 线粒体功用，进而扩大病征自身的病原体。伊匹类药物可以阻断 CTLA-4 依赖性，促进 T 线粒体活立体化和增生。外科医师需要警惕伊匹类药物的副依赖性，最常见于的不良反应该以外病症、肝硬化、甲状腺系统依赖性（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推测伊匹类药物显著更极高 III-IV 期病征中都会位 OS，28.5% 的病征病因想得到了控制。因此西欧药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹类药物用做 III 和 IV 期不可切除脑瘤病征的疗法。在此之前有数项外科试验车仍在展开，以研究工作不同施打伊匹类药物针对不同依此病征的。

4) 外用 PD-1 病原体

就其死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是线粒体很薄的 T 线粒体共减缓受体。正常组织中都会 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后需要减缓不必要的病原体；也，延续病原体耐受。脑瘤线粒体传约 PD-L1 需要减缓 T 线粒体活立体化和增生，外用 PD-1 病原体需要阻断这一依赖性。

相比伊匹类药物，外用 PD-1 病原体的副依赖性较少发生但有毒相当，主要的副依赖性以外病症、肝硬化、高血压甚至肝衰竭、甲状腺病因、膀胱炎、肾功用减退以及肿胀、瘙痒症等皮肤有毒反应该。

2015 年 EMA 首肯外用 PD-1 病原体纳武类药物和帕母类药物用做疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 首肯联合系统设计纳武类药物和伊匹类药物疗法中后期脑瘤。研究工作表明纳武类药物显著更极高 BRAF 野生型病征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项就其外科试验车比较外用 PD-1 病原体与外用 CTLA-4 病原体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 病原体用做可切除中后期脑瘤病征的，在此之前试验车仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 外用病毒

约 50% 的脑瘤病征不存在 BRAF 凋亡，凋亡与湿热有关。；也的苏氨酸激酶 BRAF 通过；也丝裂原活立体化蛋白激酶（MAPK）通路在线粒体增生中都会发挥最重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 通路沿河的酪氨酸激酶。

研究工作推测 BRAF 外用病毒威罗菲尼和约拉菲尼需要肇因 III-IV 期 BRAF 凋亡的病征转立体化成强烈的；也，但 6～8 月后病征都会用到耐药和病因十分困难，这种耐药外是由于 BRAF 再；也或 MEK 凋亡（参见平面图 2）。

联合系统设计 BRAF 外用病毒和 MEK 外用病毒需要延长 PFS 和 OS，增极高反应该率。常见于的药物依赖性以外鼻窦炎、疲劳、脱发、恶心和病症，BRAF 外用病毒还能肇因肤损害，如肿胀、光敏、不必要角立体化，甚至皮肤。

平面图 2 BRAF 外用病毒发生耐药的原理

取而代之借助于疗法

取而代之借助于疗法不仅能改善实体的预后，还能更极高外科手术切除率和局部控制率，其需要通过监测反应该和术后病理展开评估，对取而代之借助于疗法不；也的病征可以改用更恰当的处理方式。替代性脑瘤的取而代之借助于疗法还处在早期阶段，以病原体疗法为主，以外特异性、外用 CTLA-4 病原体、外用 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 外用病毒、T-VEC，就其外科试验车仍在展开中都会。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被首肯用做疗法中后期脑瘤。T-VEC 需要在线粒体中都会解码并诱因这些线粒体转立体化成粒线粒体-巨噬线粒体邻接诱因因子（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）借助于疗法在中后期脑瘤的较差引起了为广泛的追捧，大家都在翘首期待 III 期外科试验车的验证结果，鉴于以前试验车通过观察到的不良意外事件相当严重影响病征家庭质量，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食质量的评估。

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主笔： 汪宇慧