一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助病人

荷兰临床核算科学研究所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（取而代之）主要用途化疗来进行了的系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人死于皮肤癌，其发病亲率仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年穴居能力分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年穴居能力为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，手术后仍是化疗的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术后都很难实质性提更高穴居能力，能够借助主要用途化疗意图。

的系统靶向化疗和免疫反应疗法已被推测有效，科学研究者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可动手术皮肤癌的无关 II/III 期临床测试，以分析报告（取而代之）主要用途化疗对长期性皮肤癌的。

主要用途化疗

主要用途化疗的临床测试主要集中会在移出淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居能力 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，之外临床测试针对长期性 II 期病患或 IV 期病患。化疗方式除此以外疗程、免疫反应化疗、趋化因子、制剂、外用 CTLA-4 免疫反应、外用 PD-1 免疫反应、BRAF 和 MEK 衍生物（参照绘出 1）。

绘出 1 皮肤癌的系统化疗的发展

1． 疗程

尽管反应会亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性皮肤癌的准则化疗方案，中会位穴居为 5.6～11 月初。由于既往科学研究样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待实质性科学研究。

2． 免疫反应化疗

免疫反应疗法是通过依赖性于病患免疫反应的系统、弱化免疫反应这样的话来对外用肝癌，应用无疑较差。由于皮肤癌是免疫反应原性最强的肝癌之一，近数十年该行业科学研究广泛， 1995 年趋化因子 a（IFNa）被同意运用于主要用途化疗，2011 年开始免疫反应起始衍生物逐渐兴起，这些免疫反应疗法有更更高的反应会亲率、加长的盖因穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 趋化因子

IFNa 化疗中期皮肤癌的敏感度并未获取推测，FDA 同意 IFNa 运用于主要用途化疗是基于 1995 取而代之泽西州北部协作组的一项结果说明了 测试（RCT），该测试说明了更高血糖 IFNa 能够延长无开刀穴居（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相比之下大得多（n = 280）且科学研究说明了药物有毒很强。最后的 RCTs 和其他科学研究都未能推测 IFNa 能延长远期无移出穴居（DMFS）和 OS。

该药物发挥作用争议的另一个原因就是其比较严重的有毒依赖性比较严重降低了病患的穴居质量。未来科学研究应致力于识别受益于 IFN 化疗的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的化疗。以外发掘出树脂（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型式病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 打算来进行或已未完成的长期性皮肤癌主要用途化疗的 III 期临床测试

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b对照观察性科学研究起始站OS, RFS, QoL, 有毒正常R未完成一段时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹单外用

对照1年更高血糖重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

正常

C

未完成一段时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹单外用

对照

口服

起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

正常

F

未完成一段时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母单外用

对照

1 年更高血糖重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

正常

R

未完成一段时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母单外用

对照

口服

起始站

OS, RFS

正常

R

未完成一段时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹单外用和口服最简单纳武单外用

对照

1 年纳武单外用和口服最简单伊匹单外用

起始站

OS, RFS

正常

C

未完成一段时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

对照

口服

起始站

OS, RFS, QoL, 可用性

正常

C

未完成一段时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理事件

1 年近拉菲尼或曲美替尼

对照

口服

起始站

OS, RFS, 可用性

正常

C

未完成一段时间

2018

除此以外

R-募兵，C-关闭，F-未完成，PEG-树脂化，IFN-趋化因子，

OS-总穴居，RFS-无开刀穴居，QoL-穴居化疗

2) 制剂

皮肤癌制剂可诱导持续性的免疫反应反应会以迫使移出。皮肤癌肝细胞表述各不相同的无关外用原，最全然的制剂是能值得注意所有无关外用原可供外用原递呈肝细胞（APC）识别并诱导充分的免疫反应这样的话。20世纪外用原举例来说和诱导的免疫反应诱发相比之下较弱，此时制剂或许更好地发挥依赖性。

为了让自体肝细胞产生的制剂是典型式的个体化化疗，但制备这些制剂足足不长，这给同种除去制剂的应用埋没了生活空间。既往临床测试说明了以外的同种除去制剂的欠佳，有些甚至或许致癌，而自体制剂无疑较差，2014 年 Wilgenhof 等为了让自体树突状肝细胞（DC）化疗 III/IV 期术后病患，6.4 年中会位随访期最后有 1/3 病患盖因穴居且大约 50% 的病患活到。

3) 外用 CTLA-4 免疫反应

肝细胞有毒 T 肝细胞无关外用原 4（CTLA-4）是免疫反应起始受体衍生物，CTLA-4 结合 APC 能诱发 T 肝细胞功能，进而扩大病患自身的免疫反应反应会。伊匹单外用可以阻碍 CTLA-4 依赖性，促进 T 肝细胞酪氨酸和增殖。临床医师只能警惕伊匹单外用的副依赖性，最典型的缺失反应会除此以外腹泻、结肠炎、功能障碍的系统聚合反应会（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均说明了伊匹单外用极其大提更高 III-IV 期病患中会位 OS，28.5% 的病患疾病获取了控制。因此欧洲各国药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹单外用运用于 III 和 IV 期不可动手术皮肤癌病患的化疗。以外有数项临床测试仍在来进行，以科学研究不同血糖伊匹单外用针对不同依此病患的。

4) 外用 PD-1 免疫反应

程序性遇害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞微小的 T 肝细胞共诱发受体。正常组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后能够诱发过度的免疫反应这样的话，保持免疫反应耐受。皮肤癌肝细胞表述 PD-L1 能够诱发 T 肝细胞酪氨酸和增殖，外用 PD-1 免疫反应能够阻碍这一依赖性。

相比伊匹单外用，外用 PD-1 免疫反应的副依赖性较少时有发生但有毒极其，主要的副依赖性除此以外腹泻、结肠炎、肝炎甚至重症、功能障碍疾病、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮明目有毒反应会。

2015 年 EMA 同意外用 PD-1 免疫反应纳武单外用和帕母单外用运用于化疗不可动手术的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 同意共同应用纳武单外用和伊匹单外用化疗中期皮肤癌。科学研究推测纳武单外用极其大提更高 BRAF 野生型式病患的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项无关临床测试比较外用 PD-1 免疫反应与外用 CTLA-4 免疫反应或 IFNa 的，以及外用 PD-1 免疫反应运用于可动手术中期皮肤癌病患的，以外测试仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

左右 50% 的皮肤癌病患发挥作用 BRAF 突变，突变与日照有关。依赖性于的苏氨酸激酶 BRAF 通过依赖性于丝裂原酪氨酸蛋白激酶（MAPK）通路在肝细胞遇害中会发挥重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 通路中下游的酪氨酸激酶。

科学研究说明了 BRAF 衍生物威罗菲尼和近拉菲尼能够诱发 III-IV 期 BRAF 突变的病患产生强烈的这样的话，但 6～8 月初后病患会浮现脑膜炎和疾病进展，这种脑膜炎之外是由于 BRAF 再依赖性于或 MEK 突变（参照绘出 2）。

共同应用 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物能够延长 PFS 和 OS，增加反应会亲率。典型的药物聚合反应会除此以外关节痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 衍生物还能诱发明目损害，如皮疹、变色、过度角化，甚至皮明目。

绘出 2 BRAF 衍生物时有发生脑膜炎的原理

取而代之主要用途化疗

取而代之主要用途化疗不仅能改善单一的病症，还能提更高手术后动手术亲率和局部控制亲率，其能够通过监测反应会和术后病理来进行分析报告，对取而代之主要用途化疗不这样的话的病患可以改为更合适的处理事件。长期性皮肤癌的取而代之主要用途化疗还处在20世纪之前，以免疫反应化疗为主，除此以外趋化因子、外用 CTLA-4 免疫反应、外用 PD-1 免疫反应、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，无关临床测试仍在来进行中会。

（T-VEC 是一种溶瘤感染，2016 年被同意运用于化疗中期皮肤癌。T-VEC 能够在肝细胞中会粘贴并性刺激这些肝细胞产生粒肝细胞-巨噬肝细胞集落性刺激因子（GM-CSF），当这些肝细胞硫化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）主要用途化疗在中期皮肤癌的较差引起了广泛的关注，大家都在翘首憧憬 III 期临床测试的解析结果，鉴于前期测试观察到的缺失事件比较负面影响病患生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居质量的分析报告。

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主笔： 汪宇慧